Los errores innatos de la inmunidad (EIIs) son un grupo heterogéneo de enfermedades monogénicas que impiden el desarrollo o la función de sistema inmunitario. Históricamente se creía que las características clínicas de estas enfermedades era exclusivamente la susceptibilidad a infecciones. David Vetter (conocido como el niño burbuja), el paciente más mediático de estas enfermedades nació con un EII que causa la ausencia de células T in NK y, por tanto, susceptibilidad a infecciones recurrentes severas. En los últimos años, el espectro clínico de los EIIs ha aumentado para incluir otras manifestaciones clínicas como autoinmunidad, alergia, autoinflamación o cáncer. En estos momentos hay alrededor de 500 causas genéticas de EII y su estudio es instrumental para proporcionar diagnóstico genético para los pacientes, consultoría genética para las familias y aplicar tratamientos preventivos para los individuos en riesgo. Además, estos pacientes, a menudo “knock outs” de moléculas concretas, da una oportunidad única para entender los mecanismos inmunológicos humanos sin tener que basarse en modelos artificiales. Sin embargo, a pesar de todos los avances en el campo de los EIIs, alrededor de la mitad de los pacientes con sospecha de EIIs carecen de diagnóstico genético y en gran parte de los pacientes con diagnóstico genético, las consecuencias patológicas de las mutaciones son desconocidas. Asimismo, a pesar de que es sabido que EIIs pueden causar susceptibilidad a infecciones por un único patógeno, la mayoría de las enfermedades infecciosas no se han estudiado bajos esta perspectiva. A través de una red internacional de colaboradores, nuestro laboratorio recluta y estudia pacientes con EIIs de causa genética desconocida, pacientes con EIIs de causa genética conocida, pero mecanismo molecular desconocido y pacientes con susceptibilidad a infección por patógenos específicos. Usando secuenciación de nueva generación, identificamos nuevas causas genéticas de EIIs. Igualmente, usando una aproximación multidisciplinaria que combina biología molecular, bioquímica, inmunología humana, biología computacional y multi-omicas, caracterizamos funcionalmente las mutaciones responsables de la enfermedad en nuestros pacientes. Finalmente, nuestro laboratorio se beneficia de los conocimientos moleculares, inmunológicos y biológicos obtenidos de estudiar EIIs para desarrollar nuevas inmunoterapias para enfermedades más comunes como el cáncer.
Los EIIs se agrupan en diferentes categorías dependiendo de la parte del sistema inmunitario afectado, así como de la presentación clínica. Estos grupos son: defectos en el desarrollo o la función de las células T (inmunodeficiencias combinadas), deficiencias de anticuerpos, enfermedades de desregulación inmunitaria, defectos congénitos de los fagocitos, defectos de la inmunidad intrínseca e innata, enfermedades autoinflamatorias, deficiencias del complemento, fallos de la medula ósea y fenocopias de EIIs. La presentación clínica de los EIIs es variable e incluye infecciones severas o inusuales, autoinmunidad, autoinflamación, alergias severas y malignidades. A pesar de que cada EII se considera una enfermedad rara, en conjunto se estima su prevalencia es de entre 1 de cada 1.000 y 1 de cada 5.000 personas. A pesar de los avances en el conocimiento de los EIIs acaecidos durante las últimas décadas, un gran porcentaje de pacientes con EIIs carecen de diagnóstico genético o el mecanismo molecular que causa la enfermedad es desconocido. A través de una red internacional de colaboradores, nuestro laboratorio recluta familias con sospecha de EII. A continuación, usamos una combinación de secuenciación de nueva generación, genética, inmunología humana, bioquímica, biología molecular, multi-omicas y biología computacional para descubrir y caracterizar EIIs. Siga leyendo.
Además de los EIIs que causan inmunodeficiencia, muchos otros resultan en respuestas inflamatorias exacerbadas que pueden ser dañinas y culminar en cuadros mortales de autoinmunidad o autoinflamación. La caracterización en detalle de las mutaciones que causan estos tipos de EIIs ofrece valiosa información de como dirigir el sistema inmunitario humano hacia la activación e inflamación. Así pues, estas enfermedades ofrecen una plataforma para traducir directamente hallazgos en genética humana para modificar la activación del sistema inmunitario y mejorar la eficacia de las inmunoterapias. Como prueba de concepto, deficiencias en las dianas de los inhibidores de punto de control más utilizados, CTLA4 y PD-1, son también causas genéticas de EIIs con autoinmunidad severa. A pesar de esto, el conocimiento obtenido del estudio de EIIs que causan autoinmunidad y autoinflamación no ha sido estudiado con propósitos terapéuticos. Nosotros hipotetizamos que los EIIs ofrecen experimentos naturales y conocimientos genéticos para aprender a modificar el sistema inmunitario con fines inmunoterapeúticos. Así pues, nuestro laboratorio explota el conocimiento obtenido del estudio de EIIs para dirigir la activación del sistema inmunitario innato y desarrollar nuevas inmunoterapias.
La nocardiosis es una enfermedad infecciosa severa causada por la bacteria gram-positiva Nocardia spp. A pasear de que es comúnmente aceptado que todo el mundo se expone a esta bacteria durante su vida, solo una pequeña fracción de individuos desarrolla la enfermedad mientras que la gran mayoría no la desarrollan o permanecen asintomáticos. La nocardiosis se ha considerado históricamente como una enfermedad de pacientes inmunocomprometidos lo cual sugiere que la exposición a este patógeno es necesaria pero además se requiere un factor de predisposición en el huésped para enfermar. Actualmente, el número de pacientes identificados con nocardiosis sin ningún tipo de factor de riesgo aumenta mensualmente. Este hecho plantea la cuestión de si la nocardiosis en pacientes que en todos los demás aspectos están sanos es causada por una IDP no diagnosticada. Bajo la hipótesis de que la nocardiosis en pacientes sin factores de riesgo es un EII no diagnosticado, estamos reclutando una cohorte creciente de pacientes con esta enfermedad y realizando estudios genéticos e inmunológicos. Siga leyendo
En los últimos años, la cantidad de pacientes con enfermedades fúngicas ha ido aumentando constantemente. Entre ellas, las enfermedades micóticas endémicas son un grupo diverso de enfermedades cada una de las cuales ocupa un nicho diferente. En EE. UU., tres especies de hongos se consideran endémicas: Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp. y Blastomyces dermatiditis los cuales causan, histoplasmosis, coccidioidomycosis, y blastomycosis respectivamente. Estos hongos, crecen en la tierra y en materia vegetal en descomposición y la forma de adquirir este patógeno es inhalando sus conidias o esporas. En los pulmones estas conidias o esporas se transforman en levaduras o esférulas que son capaces de causar enfermedad pulmonar. En la mayoría de los casos, los individuos que respiran estas conidias o esporas no desarrollan ninguna enfermedad, permanecen asintomáticos o desarrollan un cuadro clínico leve que se resuelve por sí solo. Sin embargo, en algunos casos, la enfermedad pulmonar puede llevar a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) o diseminarse a través de la sangre potencialmente a cualquier órgano del cuerpo. Cuando se da diseminación, la mortalidad de en estos pacientes aumenta dramáticamente. El hecho de que pacientes con inmunodeficiencia adquirida causada por el VIH o pacientes bajo tratamiento con medicamentos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad severa, sugiere que estas enfermedades en pacientes que no tienen ningún otro factor de riesgo pueden ser causadas por una inmunodeficiencia innata. Nuestro laboratorio aborda esta hipótesis estudiando genéticamente estos pacientes en busca de EIIs que causen susceptibilidad a estos patógenos. Siga leyendo